Действие «Очень странных дел» происходит в вымышленном городке Хоукинс, штат Индиана, в 1980-х годах. Национальная лаборатория Хоукинса, якобы занимающаяся научными исследованиями, на самом деле проводит эксперименты с паранормальными явлениями. В результате одного из экспериментов открывается портал в альтернативное измерение — «Изнанку», что начинает влиять на жителей Хоукинса.
Первый сезон начинается в ноябре 1983 года, когда 12-летнего Уилла Байерса похищает существо из «Изнанки». Его мать Джойс и шеф полиции Джим Хоппер начинают поиски. В это время девочка с телекинетическими способностями, известная как Одиннадцать, сбегает из лаборатории и встречает друзей Уилла — Майка, Дастина и Лукаса. Они обнаруживают её способности и пытаются найти Уилла, скрываясь от сотрудников лаборатории. Также пропадает школьница Барбара Холланд, что связано с влиянием «Изнанки» и монстра Демогоргона. В конце сезона все герои объединяются, чтобы противостоять угрозе.
Во втором сезоне, год спустя, Джим Хоппер прячет Одиннадцать в лесу. Уилла мучают видения «Изнанки», так как он стал мишенью существа с щупальцами — Истязателя Разума. Джойс, Хоппер, Нэнси, Джонатан и Стив объединяются, чтобы остановить новую угрозу. В Хоукинс переезжает Макс, которая присоединяется к команде Майка, Лукаса и Дастина.
Третий сезон разворачивается в июле 1985 года. Новый торговый центр «Старкорт» становится центром притяжения, а Дастин перехватывает радиосигнал на русском языке. Вместе со Стивом, Робин и Эрикой они обнаруживают подземную лабораторию советских учёных, стремящихся открыть врата в «Изнанку». Главные герои сталкиваются с новой угрозой.
Четвёртый сезон начинается в марте 1986 года. Джойс, Уилл, Одиннадцать и Джонатан переезжают в Калифорнию. Одиннадцать теряет свои способности и подвергается издевательствам в школе. Новый монстр Векна начинает охоту на жителей Хоукинса. Доктора Оуэнс и Бреннер пытаются восстановить силы Одиннадцатой. Джойс и Мюррей летят в Россию, чтобы спасти Хоппера из тюрьмы. Нэнси, Стив, Робин, Макс и Дастин расследуют преступления Векны, а Майк, Уилл, Джонатан и Аргайл ищут Одиннадцать.